Дом >Новости >Инженерная безопасность: технические проблемы при поиске АФИ апиксабана и тикагрелора

Инженерная безопасность: технические проблемы при поиске АФИ апиксабана и тикагрелора

Dec.16.2025

Инженерная безопасность: технические проблемы при поиске АФИ апиксабана и тикагрелора

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смертности во всем мире, вызывая огромную потребность в надежных антитромботических препаратах. Рынок решительно перешел от антагонистов витамина К (таких как варфарин) к прямым пероральным антикоагулянтам (ПОАК), таким как апиксабан, и современным ингибиторам P2Y12, таким как тикагрелор.

Однако это не простые в производстве молекулы. Они обладают низкой растворимостью, сложным полиморфным ландшафтом и требуют опасных этапов синтеза. Для фармацевтических компаний, стремящихся расширить свой портфель препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, качество API является важнейшим фактором, определяющим прохождение исследований биоэквивалентности (БЭ).

H2: Апиксабан: битва полиморфов

Апиксабан известен в химической промышленности своим полиморфизмом. Молекула может существовать в нескольких кристаллических формах, но не все они одинаковы с точки зрения термодинамической стабильности и растворимости.

Форма Н-1: Как правило, это наиболее желательная форма для дженериков из-за ее профиля стабильности. Однако получение чистой формы N-1 без загрязнения другими метастабильными формами требует точного контроля скорости кристаллизационного охлаждения и выбора растворителя.
Барьеры растворимости: Апиксабан является препаратом класса III (низкая проницаемость) или IV класса BCS в зависимости от юрисдикции. Размер частиц имеет решающее значение. Поставщики API должны предоставлять микронизированные сорта с плотными интервалами, чтобы обеспечить постоянную скорость растворения в желудке.
Применение химии потоков: Для безопасного производства апиксабана в метрических тоннах ведущие производители используют реакторы непрерывного действия. Это сводит к минимуму накопление потенциально взрывоопасных промежуточных продуктов, часто встречающихся при образовании пиразольного кольца.

H2: Тикагрелор: обратимое связывание и стабильность

Тикагрелор отличается от более старых тиенопиридинов (таких как клопидогрел), поскольку он является обратимым антагонистом P2Y12 прямого действия. Он не требует активации печени.

Синтетическая сложность: Синтез тикагрелора включает сложное нуклеофильное замещение в циклопентильном кольце. На этом этапе могут образовываться примеси, структурно подобные активному ингредиенту, что затрудняет последующую очистку с помощью ВЭЖХ.
Гигроскопичность: Тикагрелор API может быть гигроскопичным. Менеджеры по снабжению должны оценить целостность упаковки (например, двойные полиэтиленовые пакеты с влагопоглотителями в бочках из полиэтилена высокой плотности), чтобы гарантировать, что материал не слипается и не разлагается во время транспортировки и хранения.
Потенциал FDC: Растет интерес к сочетанию Тикагрелора с аспирином. Стабильность API в присутствии ацетилсалициловой кислоты (которая является кислой) является ключевым параметром при разработке рецептуры.

H2: Нормативное регулирование нитрозаминов

С 2018 года мировая фармацевтическая промышленность находится в состоянии повышенной готовности к примесям нитрозамина. Оба пути синтеза апиксабана и тикагрелора включают азотсодержащие стадии, которые при определенных условиях теоретически могут генерировать нитрозамины, если присутствуют источники нитритов.

Оценка риска: Ведущие поставщики теперь предоставляют комплексный документ «Оценка риска нитрозаминов» как часть стандартного нормативного пакета.
Аналитические пределы: Привлечение производителей, имеющих собственные возможности ЖХ-МС/МС для обнаружения нитрозаминов на уровне ppb (частей на миллиард), становится стандартным требованием для соответствия требованиям ЕС и FDA.

H2: Динамика рынка: постпатентная эра

Поскольку срок действия патентов на эти лекарства-блокбастеры на основных рынках истекает (или возникают юридические проблемы), рынок дженериков переполнен.

Стоимость против качества: Хотя снижение цен неизбежно, «Гонка ко дну» опасна для этих конкретных лекарств. Неспособность раствориться из-за плохого состояния кристаллов может привести к браковке партии или, что еще хуже, к клинической неудаче.
Безопасность поставок: Разработчики все чаще отдают приоритет «обратной интеграции». Поставщики, которые производят свои собственные ключевые исходные материалы (KSM), обеспечивают лучшую защиту от сбоев в глобальной цепочке поставок.

H2: Часто задаваемые вопросы

Почему размер частиц апиксабана так важен?
Потому что он плохо растворяется. Крупные частицы не растворяются достаточно быстро и попадают в кровоток, что приводит к низкой эффективности. Для решения этой проблемы микронизация увеличивает площадь поверхности.

В чем преимущество Тикагрелора перед Клопидогрелом?
Тикагрелор действует быстрее и обратим. С точки зрения производства это более сложный активный препарат, тогда как клопидогрель является пролекарством.

Влияет ли химия потока на конечное качество?
Да, обычно положительно. Он обеспечивает лучший контроль над параметрами реакции, что часто приводит к более высоким профилям чистоты и стабильному качеству от партии к партии.

Заключение

Апиксабан и Тикагрелор представляют собой высшую точку в низкомолекулярной сердечно-сосудистой терапии. Для поиска этих API требуется техническое понимание, выходящее за рамки сертификата анализа (CoA). Он включает в себя проверку контроля производителя над полиморфизмом, разработкой частиц и строгим контролем примесей.



Предыдущий: Нистатин API: критические показатели качества противогрибковых препаратов

Следующий: За пределами диабета: стратегическая эволюция ингибиторов SGLT2 (эмпаглифлозин и дапаглифлозин) в глобальной фармацевтике

узнать больше →

Инженерная безопасность: технические проблемы при поиске АФИ апиксабана и тикагрелора

КОНТАКТ

ССЫЛКА НА САЙТ

БЫСТРАЯ ССЫЛКА

ИНФОРМАЦИЯ